Uncharted: Drake's Fortune é um jogo eletrônico de ação-aventura com elementos de plataforma jogado a partir de uma perspectiva em terceira pessoa. Nate pode pular, correr, escalar, nadar e balançar-se em cordas, bem como realizar outras ações acrobáticas que permitem que o jogador percorra as ruínas nas várias áreas da ilha que Drake explora.
Ao enfrentar inimigos, o jogador pode usar ataques corpo a corpo combinados a curta distância para eliminá-los ou optar por usar armas. Os ataques corpo a corpo compreendem uma variedade de socos únicos, enquanto os ataques combinados são ativados através de sequências específicas de pressionamentos de botões que, quando cronometrados corretamente, oferecem dano muito maior; o mais prejudicial deles é o "combo brutal" específico, que faz com que os inimigos soltem o dobro de munição que normalmente deixam. Nate só pode carregar uma pistola e um rifle por vez, e há uma quantidade limitada de munição por arma. Pegar uma arma de fogo diferente muda essa arma para a nova. Granadas também estão disponíveis em certos pontos, e a altura do arco de mira é ajustada inclinando o controle Sixaxis para cima ou para baixo. Esses elementos de perspectiva em terceira pessoa foram comparados a Gears of War, em que o jogador pode fazer com que Drake se proteja atrás de paredes e use fogo cego ou fogo direcionado para matar inimigos. Assim como o jogo mencionado acima, Drake's Fortune não possui uma barra de vida real na tela; em vez disso, quando o jogador sofre dano, os gráficos começam a perder a cor. Enquanto descansa ou se protege por um breve período, o nível de vida de Drake, indicado pela cor da tela, volta ao normal. O jogo também inclui seções com veículos, onde Nate deve proteger o jipe em que ele e Elena usam, e outra onde Nate e Elena andam de jet ski por rotas cheias de água, evitando fogo inimigo e barris explosivos. Enquanto o jogador orienta Nate na condução do jet ski, também é possível mudar para Elena apontando a arma para usar sua arma — seja o lançador de granadas ou a Beretta, dependendo do capítulo — na defesa ou para limpar os barris de seu caminho.
O jogo também apresenta pontos de recompensa, que podem ser obtidos coletando 60 tesouros escondidos no jogo que brilham momentaneamente ou completando certas conquistas, como conseguir um número de mortes usando uma arma específica, realizar vários tiros na cabeça ou usando métodos específicos para matar inimigos. Em jogadas subsequentes do jogo, o jogador pode usar esses pontos de recompensa para desbloquear opções especiais; estes incluem bônus no jogo, como trajes alternativos e munição ilimitada, e também extras que não são do jogo, como vídeos de making-of e artes conceituais. Existem também várias referências a outros jogos da Naughty Dog, especialmente a série Jak and Daxter; isso é feito através da marca "Ottsel" nos trajes de mergulho de Nate e Elena, uma referência à espécie que mistura lontra e doninha encontrada no jogo, e a estranha relíquia encontrada em um dos capítulos anteriores, que na verdade é um orbe precursor da mesma série.
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