Sketch Turner, um "artista faminto" e músico de rock freelancer que vive em Nova York, está trabalhando em sua mais nova história em quadrinhos, Comix Zone. É a história da tentativa do Novo Império Mundial de defender a Terra de uma invasão de renegados alienígenas, com inspiração vinda dos sonhos e pesadelos estranhamente vívidos de Sketch. Uma noite, enquanto Sketch está trabalhando em Comix Zone durante uma tempestade, um raio atinge um painel de sua história em quadrinhos. Neste instante, seu principal vilão, um poderoso mutante chamado Mortus, escapa das páginas dos quadrinhos, desejando matar Sketch para que ele possa se tornar carne e osso e assumir o mundo real. Porque ele não possui nenhum poder na realidade, Mortus envia Sketch para o mundo de sua própria história em quadrinhos, atraindo livremente inimigos que tentam matá-lo.
Dentro da história em quadrinhos, Sketch conhece a General Alissa Cyan, que acredita que ele é "o escolhido" que veio para salvar seu mundo pós-apocalíptico do mal de Mortus e dos invasores alienígenas. Ignorando os protestos de Sketch, Alissa o envia em sua missão, mantendo contato com instruções e dicas via rádio. Cabe ao Sketch parar os planos malignos de Mortus e encontrar uma maneira de sair deste mundo cômico.
O jogo tem dois finais possíveis. No final do jogo, Alissa tenta desarmar umaarma nuclear que Mortus e os Mutantes planejam usar para acabar com o Império do Novo Mundo e a humanidade, quando Mortus volta para os quadrinhos e a joga na câmara, que começa a se encher de líquido. Mortus então luta contra Sketch pessoalmente. Se o jogador derrota Mortus e os Kreeps que ele invoca enquanto ele recebe dano rápido o suficiente para drenar o líquido e salvar Alissa antes que a bomba nuclear se autodestrua, um final ocorre onde Alissa vem para o mundo real com Sketch e Roadkill e se junta ao exército, eventualmente se tornando Chefe de Segurança dos Estados Unidos. Roadkill recebe uma grande quantidade de queijo mussarela e passa muito tempo explorando o novo sistema de esgoto da cidade quando não dorme sob uma pilha de meias sujas do Sketch. Comix Zonese torna uma sensação instantânea, esgotando no primeiro dia, tornando o Sketch famoso ao se tornar a história em quadrinhos mais vendida de todos os tempos.
Derrotando Mortus depois que a câmara se enche de líquido, Alissa morre quando a bomba nuclear se autodestrói. Sketch e Roadkill saem, mas a história em quadrinhos de Sketch é destruída, deixando-o devastado por ter salvo o Novo Império do Mundo, mas não conseguiu salvar Alissa. O final também implica que ele recria sua história em quadrinhos para garantir um final feliz.
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